Nació en Medellín el 19 de abril de 1932, siendo el segundo de los tres hijos de David Botero Mejía y Flora Angulo de Botero. Desde temprana edad, se vio influenciado por el estilo barroco de las iglesias coloniales. Inició su educación primaria en el Ateneo Antioqueño y continuó la secundaria en la Escuela Bolívar.

Impulsado por su familia, Botero desarrolló un profundo aprecio por la tauromaquia desde la infancia, lo que lo llevó a explorar el dibujo.

A los 16 años, consiguió su primer empleo como ilustrador para el periódico El Colombiano. Tras finalizar sus estudios secundarios en Medellín, se trasladó a Bogotá en 1951. Allí, realizó su primera exposición individual de acuarelas, gouaches, tintas y óleos. Sus primeras obras de retratos y paisajes mostraban una pincelada muy suelta.

A principios de los años sesenta, Botero se estableció en Nueva York, donde sus pinturas tuvieron gran éxito en el mercado del arte estadounidense.

En 1952, ganó el segundo premio en el IX Salón Nacional de Artistas con la pintura «Frente al mar». Posteriormente, viajó a Europa para continuar su formación artística, residiendo durante aproximadamente cuatro años en ciudades como Madrid, Barcelona, París y Florencia.

Entre 1961 y 1973, fijó su residencia en Nueva York. Luego viviría en París, alternando su estancia en la capital francesa con períodos prolongados en Pietrasanta y su finca en el pueblo cundinamarqués de Tabio. Hacia 1964, Botero incursionó por primera vez en el campo escultórico.

Durante varias décadas, Botero fue uno de los artistas vivos más importantes a nivel internacional. Después de siete décadas de carrera artística, se consagró como el artista vivo más reconocido del mundo, el más publicado, con mayor número de exhibiciones institucionales y en museos, así como el artista latinoamericano vivo más costoso y más transaccionado.

De su obra surge un movimiento artístico, el Boterismo, que consiste en distorsionar dimensiones y trabajar con volúmenes grandes.

Fernando Botero falleció el 15 de septiembre de 2023 en su casa en Mónaco.